三代試管的那些事兒
什么是試管嬰兒？
試管嬰兒，即體外受精—胚胎移植技術(shù)（IVF），是一項(xiàng)輔助生殖技術(shù)，旨在幫助那些因生理或病理原因無法通過自然方式受孕的夫婦實(shí)現(xiàn)生育的愿望。在試管嬰兒技術(shù)中，通過輔助生殖技術(shù)獲取卵子和精子，然后在實(shí)驗(yàn)室中進(jìn)行體外受精。當(dāng)受精卵形成后，醫(yī)生會選擇最有發(fā)育潛力的胚胎，并將其移植回女性子宮內(nèi)，希望其能夠成功著床并發(fā)育成胎兒。
三代試管一定比一、二代好嗎？
“第三代試管嬰兒”并不是針對第一、二代試管嬰兒簡單的數(shù)字升級，而是針對不同原因?qū)е碌牟辉胁挥Y而言，每一代試管嬰兒技術(shù)都有其獨(dú)特的適應(yīng)癥和應(yīng)用領(lǐng)域。因此不存在三代試管比一、二代試管好的說法。
第一代試管嬰兒技術(shù)主要解決女性因素引發(fā)的不孕問題，包括女性輸卵管梗阻宮頸因素和免疫因素所致的不孕。通過輔助技術(shù)促進(jìn)卵子與精子在體外結(jié)合，然后再將受精卵移植回母體子宮。1978年，世界第一例試管嬰兒誕生，標(biāo)志著人類輔助生殖技術(shù)的誕生。
圖1：第一代試管嬰兒示意圖
第二代試管嬰兒技術(shù)于1992年誕生，即卵漿內(nèi)單精子注射（ICSI），是在IVF技術(shù)基礎(chǔ)上發(fā)展而來，主要是針對男性因素引發(fā)的不育，通過將單個(gè)精子直接注射到卵子內(nèi)，提高了受精的成功率。
圖2：第二代試管嬰兒示意圖
第三代試管嬰兒技術(shù)是指胚胎植入前遺傳學(xué)檢測（PGT，preimplantation genetic testing） 是一項(xiàng)革命性的輔助生殖技術(shù)，旨在幫助夫婦篩查出具有遺傳缺陷的胚胎，選擇健康的胚胎進(jìn)行移植，可以降低遺傳性疾病的傳播風(fēng)險(xiǎn)，為患有遺傳病的父母提供生育健康孩子的機(jī)會。PGT技術(shù)不僅使不孕不育夫婦能夠成功懷孕，還為他們提供了預(yù)防出生缺陷的機(jī)會，將遺傳學(xué)診斷的范疇拓展到了胚胎種植前的早期階段。
圖3：第三代試管嬰兒示意圖
哪些人適合做三代試管？
1.夫妻患單基因病或攜帶。常見的單基因遺傳病包括但不限于：肌營養(yǎng)不良癥、脊髓性肌萎縮癥、囊性纖維化、血友病、苯丙酮尿癥、白化病和遺傳性耳聾等等。
2. 夫妻一方染色體異常。包括平衡易位、羅氏易位、倒位、致病性微缺失/微重復(fù)等。
3. 高齡女性、不明原因的反復(fù)自然流產(chǎn)和不明原因的反復(fù)種植失敗。
針對上述三類人群，分別應(yīng)用相應(yīng)的PGT技術(shù)進(jìn)行定向診斷和篩查：
1.胚胎植入前單基因遺傳學(xué)檢測（PGT-M）：主要用于檢測胚胎是否攜帶某些可單基因遺傳病的突變基因。這種技術(shù)可以有效防止單基因遺傳病向子代傳遞。而夫妻雙方進(jìn)入PGT-M周期之前，需要首先進(jìn)行家系連鎖單倍型構(gòu)建(PGT-M預(yù)實(shí)驗(yàn))，這又是為什么呢？
家系連鎖單倍型構(gòu)建是一種分子遺傳學(xué)方法，用于確定家族中特定基因或遺傳標(biāo)記的傳遞模式。采用遺傳學(xué)檢測方法，在致病基因突變位點(diǎn)的上下游一定范圍內(nèi)，尋找與致病基因突變在同一條染色體上的SNP位點(diǎn)，通過分析家族成員之間的遺傳關(guān)系和基因型，確定在染色體上連續(xù)的一系列等位基因，即單倍型(在小范圍內(nèi)致病位點(diǎn)和上下游SNP會以一個(gè)整體遺傳)，確保了后續(xù)胚胎檢測的可靠性。
如下圖4所示，在一個(gè)常染色體隱性遺傳的家系連鎖分析過程中，備孕的男女雙方均為攜帶者。我們發(fā)現(xiàn)，男方母親和女方父親也是攜帶者，而在該突變上下游我們找到了多個(gè)SNP位點(diǎn)，確保了后續(xù)篩選健康胚胎的準(zhǔn)確性。
圖4：連鎖分析單倍型構(gòu)建示意圖
2.胚胎植入前染色體結(jié)構(gòu)變異遺傳學(xué)檢測（PGT-SR）：主要用于檢測胚胎染色體是否存在結(jié)構(gòu)異常，包括平衡易位、羅氏易位、倒位、致病性微缺失/微重復(fù)等：
①夫妻一方平衡易位：胚胎有1/18的可能性正常，1/18是攜帶者，其余16/18是異常；
②夫妻一方羅氏易位：胚胎有1/6的可能性正常，1/6是攜帶者，其余4/6是異常；
③夫妻一方倒位：胚胎有1/4的可能性正常，1/4是攜帶者，其余2/4是異常。
在上述檢測中，我們一般分兩步篩查：
①第一步我們通過CNV檢測區(qū)分拷貝數(shù)異常和正常的胚胎（此時(shí)拷貝數(shù)正常包括完全正常的胚胎和攜帶者）；
②第二步我們要區(qū)分是完全正常還是攜帶者（即二次篩查脫染，二次篩查無需解凍胚胎，只是用第一次篩查剩余DNA），能否進(jìn)入第二步取決于第一步的結(jié)果。
在這個(gè)過程中，可能需要借助夫妻雙方父母的樣本進(jìn)行染色體核型分析（這就是為什么有些就診者醫(yī)生讓做父母染色體核型），進(jìn)行家系連鎖來判斷。如果父母樣本不全，可以考慮三代測序進(jìn)行單倍型構(gòu)建。當(dāng)然，每個(gè)人具體情況不一樣，需要具體來遺傳科門診咨詢。
圖6：平衡異位圖（6和7號染色體）
圖7：羅氏異位圖（13和14號染色體）
圖8：倒位圖（8號染色體）
3. 胚胎植入前非整倍體遺傳學(xué)檢測（PGT-A）：用于檢測胚胎是否存在染色體非整倍體，如13三體、16三體、18三體和21三體等。PGT-A可以提高活產(chǎn)率，降低不良妊娠率，尤其適用于高齡女性及存在反復(fù)流產(chǎn)、移植失敗等情況的夫婦。
第三代試管嬰兒只適用于致病基因明確的、可能造成重大出生缺陷的遺傳性疾病。這項(xiàng)技術(shù)只是進(jìn)行篩選，目前并不能進(jìn)行基因修改。簡單來說，PGT只能幫助你在一堆只有藍(lán)色和綠色兩種顏色的小球里面，把綠色的挑選出來，并不能幫你變出黃色的小球。與傳統(tǒng)的產(chǎn)前診斷技術(shù)相比，PGT技術(shù)的優(yōu)勢在于可以避免因發(fā)現(xiàn)胎兒遺傳異常而面臨選擇性流產(chǎn)的痛苦，提前在胚胎移植前進(jìn)行遺傳學(xué)篩查，選擇健康的胚胎進(jìn)行移植，從而降低患病風(fēng)險(xiǎn)，確保生育出健康的后代。這使得PGT技術(shù)成為越來越多有遺傳疾病風(fēng)險(xiǎn)的夫婦的首選生殖干預(yù)方式，為他們實(shí)現(xiàn)生育健康寶寶的夢想提供了希望和可能。
做三代試管之前為什么建議做單基因遺傳病的攜帶者篩查？
夫妻在孕前進(jìn)行單基因遺傳病的攜帶者篩查至關(guān)重要，因?yàn)轭A(yù)防比治療更為重要。雖然單基因遺傳病攜帶者通常沒有癥狀，但當(dāng)夫妻雙方都是攜帶者時(shí)，他們的后代可能會患病。許多夫妻本身并未患有相關(guān)疾病，因此忽視了單基因遺傳病攜帶者的篩查，直到孩子出生后才發(fā)現(xiàn)患有嚴(yán)重的隱性遺傳病。
研究表明，做輔助生殖的人群中，孩子患隱性遺傳病的高風(fēng)險(xiǎn)比例約為5%。這意味著夫妻可能攜帶了同一個(gè)常染色體隱性遺傳的基因突變，或女性是X連鎖隱性遺傳致病基因攜帶者，其子代遺傳病的發(fā)病率高達(dá)25%，這樣是可以選擇PGT-M避免患兒的出生的。
圖9：夫妻常染色體隱性遺傳的基因突變攜帶，后代有1/4概率患病。
圖10：女方X連鎖隱性遺傳致病基因攜帶，后代男孩1/2概率患病。
因此，提倡夫妻在計(jì)劃生育前接受全面的遺傳咨詢和篩查，以減少遺傳病的傳播風(fēng)險(xiǎn)，確保后代的健康！
